Totto-chan adalah gadis cilik dengan rasa ingin tau yang besar, ia suka membuka laci mejanya dan sering berdiri di depan kelas selama pelajaran berlangsung. Para ibu guru disekolahnya menganggap Totto-chan anak yang nakal sehingga Totto-chan dikeluarkan dari sekolah karena para guru sudah tak than lagi dengan kelakuan anak itu.
Ibu totto-chan sedih, tetapi ia tidak memberitahukan anaknya bahwa dikeluarkan dari sekolah karena pada saat itu Totto-chan masih duduk dibangku kelas satu. Diam-diam ibu Totto-chan mencari sekolah baru untuk anaknya, dan akhirnya menemukan sekolah yang cocok yang bernama Tomoe Gakuen yang dikepalai oleh Sosaku Kobayashi, dengan metode pengajaran yang berbeda dengan sekolah lainnya. Sosaku Kobayashi adalah kepala sekolah yang baik hati dan selalu memberikan yang terbaik untuk para murid yang ia sayangi. Rasa sayang yang besar itu ia tunjukkan dengan menjadikan gerbong kereta yang sudah tidak terpakai sebagai kelas tempat belajar yang sangat menarik, sehingga murid bisa belajar sambil menikmati pemandangan di luar gerbong dan membayangkan sedang melakukan perjalanan.
Di Tomoe Gakuen, para murid juga boleh mengubah urutan pelajaran sesuai dengan keinginan mereka. Ada yang memulai hari dengan belajar fisika, ada yang mendahulukan dengan menggambar ada yang belajar musik baru belajar fisika. Pokoknya sesuka mereka dan mereka tidak merasa terpaksa untuk belajar. Karena sekolah itu unik, Totto-Chan pun sangat senang dan betah, disana teman-temannya juga sangat mengasikkan. Totto-chan tidak menyadari bahwa selain ia belajar bernyanyi, berhitung dan mengambar sekolah ini juga mengajarkan banyak hal mengenai persahabatan, rasa hormat dalam menghadapi orang lain, serta kebebasan untuk menjadi diri sendiri.
Pada suatu hari, ada hal yang paling menyedihkan untuk kepala sekolah, guru dan murid-murid di Tomoe Gakuen yaitu sebuah bom yang telah meratakan sekolah itu dengan tanah sehingga sekolah ini tidak dapat bertahan lama karena saat itu sedang terjadi Perang Pasifik. Pak Kepala sekolah Sosaku Kobayashi, hanya bisa berdiri tegar menatap terbakarnya sekolah yang dibuat dari uang pribadinya sendiri .Meskipun demikian, bersekolah di Tomoe Gakuen akan selalu menjadi kenangan manis dalam hidup para muridnya termasuk Totto-chan.
